Sobre a Deficiência Visual
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Doenças Degenerativas da Retina
O que são as Distrofias da Retina? As Distrofias de Retina, Coróide e Vítreo (DRCV) são afecções oculares que têm em comum o facto de provocarem a diminuição lenta e
progressiva da visão. São bilaterais, hereditárias e manifestam-se depois do nascimento como resultado de uma alteração genética.
A retina situa-se na camada mais interna do globo ocular. É uma camada celular transparente e delicada que varia em espessura desde aproximadamente 0,5 mm na retina
periférica e 0,4 mm na zona posterior ao equador. Na região do pólo posterior (a área da mácula) a retina tem aproximadamente 0,2 mm de espessura ao redor de uma área de
0,2 mm2.
A retina sensorial consiste em dez estratos contendo três tipos de tecidos: neuronal, glial, e vascular. A componente neuronal consiste nas células
fotoreceptoras. Aqui são convertidos sinais luminosos em impulsos nervosos que são integrados por um circuito que envolve as células horizontais, bipolares, amácrinas, e
ganglionares. Estes impulsos são transmitidos pela camada de fibras nervosas que constituem o nervo óptico, ao longo das vias ópticas ao córtex visual, situado na parte
posterior do cérebro.
A camada dos fotorreceptores é composta por dois tipos de células, os bastonetes e os cones, sendo os primeiros mais numerosos, cerca de 120 milhões em cada olho. Estas
células distribuem-se principalmente pela periferia da retina, permitem-nos ver em condições de baixa luminosidade dando uma vaga impressão dos objectos, contudo não nos
permitem distingui-los. O outro tipo de células são os cones, que povoam principalmente a região central da retina conhecida por mácula, cada olho possui aproximadamente
6 milhões destas células. Estas permitem-nos ver sob condições de alta luminosidade e são responsáveis pela visualização de cores e pela acuidade visual, ou seja, são
estas células que permitem a visão de detalhe dos objectos.
As Distrofia da Retina, Coróide e Vítreo (DRCV) são afecções oculares que têm em comum o facto de provocarem a diminuição lenta e progressiva da visão. São bilaterais,
hereditárias e manifestam-se depois do nascimento como resultado de uma alteração genética.
A - Distrofias da Retina
As Distrofias da Retina incluem um número grande de doenças de carácter hereditário com alterações oculares mas algumas são acompanhadas de manifestações sistémicas.
Todas são caracterizadas por uma degeneração progressiva dos fotorreceptores e do epitélio pigmentado. O termo Retinopatia Pigmentada (RP) é frequentemente usado como
sinónimo para esta classe de doenças. São exemplos de Distrofias da Retina as seguintes doenças:
São alterações da camada vascular do olho. Dada a proximidade da coróide com a retina, quando uma das duas é afectada a outra também sofre em maior ou menor grau. São
exemplos de distrofias da coróide:
C - Distrofias do Vítreo
Pela inter-relação entre o vítreo e a retina, é muito difícil que quando uma das duas seja afectada a outra não sofra alterações. Contudo, nesta categoria de doenças,
encontramos o predomínio das alterações que ocorrem a nível do vítreo. Entre as mais frequentes temos:
Os sintomas apresentados pelos portadores de distrofias oculares estão directamente relacionadas com o conjunto de células fotorreceptoras afectadas pela doença.
As pessoas afectadas por distrofias que atingem principalmente os bastonetes, como a Retinopatia Pigmentada Típica e a Coroideremia, apresentam os seguintes sintomas:
Introdução
O nosso material genético é constituído por ADN. Nele existem cerca de 150000 genes. O ADN está contido nos cromossomas e determina todas as nossas características
físicas. Os cromossomas estão presentes no núcleo de todas as nossas células. Cada célula possui 23 pares de cromossomas. Existem 22 pares de cromossomas idênticos,
designados por autossomos e um par de cromossomas sexuais. No caso das mulheres, estes cromossomas são idênticos e designam-se por XX. Os homens possuem cromossomas
diferentes, um X e um outro designando por Y.
Uma criança herda metade dos cromossomas do pai e outra metade da mãe, consequentemente, metade das características de cada um. A mãe produz o óvulo que será fecundado
pelo espermatozóide do pai. Estes tipos de células carregam metade do número normal de cromossomas, ou seja, 23 (as demais células carregam 23 pares ou seja 46
cromossomas).
O cromossoma sexual do espermatozóide pode ser X ou Y, enquanto que o óvulo é sempre X, sendo, por isso, o sexo da criança determinado pelo tipo de cromossoma sexual que
o espermatozóide transporta. Uma vez o óvulo fecundado pelo espermatozóide, dá-se origem a uma célula completa (com os 23 pares de cromossomas) conhecida por célula ovo
ou zigoto. É a partir desta célula que acontece um dos fenómenos mais espectaculares da natureza, em que se formam todos os órgãos e tecidos (inclusive a retina) dando
origem a um novo indivíduo.
A RP pode ser determinada pela presença de um ou dois genes anormais, sendo, por isso, a sua transmissão feita de três formas: Autossómica Dominante, Autossómica
Recessiva, Recessiva Ligada ao cromossoma X.
Autossómica Dominante
Autossómica Recessiva
Haverá uma probabilidade de 25% (1 em 4) dos descendentes de um casal com estas características virem a sofrer da patologia em causa. Por outro lado, uma pessoa que sofra
de uma DRCV, devido a este tipo de transmissão, se procriar com uma pessoa saudável, não terá nenhum descendente com os sintomas da doença. Contudo todos serão portadores
do gene.
Ligada ao cromossoma X.
No caso em que o homem sofre de uma DRCV, todos os seus descendentes masculinos serão saudáveis, uma vez que, neste caso o homem transmite sempre o cromossoma Y que não
está afectado. Por outro lado, todas as suas filhas serão portadoras do gene defeituoso, contudo, como vimos antes, dificilmente estas apresentam os sintomas da doença.
No caso em que a mãe é a portadora sã, as filhas terão 50% de probabilidades de serem portadoras não afectadas e os filhos terão 50% de probabilidades de serem doentes.
Alguns dados estatísticos:
Existem medicamentos prejudiciais à retina que os afectados por doenças degenerativas da retina devem evitar. Não se auto-medique e alerte o seu médico para a
contra-indicação dos seguintes medicamentos:
O aconselhamento e a identificação genética são fundamentais, quer para a prevenção das doenças degenerativas da retina, quer para a aplicação de futuras terapias.
O uso de óculos com filtros adequados é recomendado a todos os afectados.
Novidades nas pesquisas que visam o tratamento das Doenças Degenerativas da Retina
Estamos a viver tempos de muita esperança. São muitos os testes clínicos em andamento visando tratar e curar as doenças degenerativas da retina. Os grandes avanços na
genética e na terapia celular nos aproximam cada vez mais de nossos desejos: chegar ao tratamento da retinose pigmentar, da doença de stargardt, da síndrome de usher, da
amaurose congênita de leber e da degeneração macular seca e exudativa, entre outras degenerações retinianas. Os testes clínicos que estão sendo feitos com pessoas,
envolvem 3 fases: a primeira testa a segurança do medicamento ou da terapia e cobre um pequeno grupo de pacientes; a segunda fase testa segurança e eficácia e tem lugar
em vários centros de pesquisa, envolvendo muitos pacientes. A fase 3 já se dá com maior nível de segurança e eficácia e busca ter resultados numéricos maiores e em geral
cobre vários paises.Destacamos os ais importantes:
Realizados pela empresa Neurotech nos Estados Unidos, essa terapia consiste na aplicação de um agente de sobrevivência neuronal, o CNTF(ciliary neurotrophic factor -
células que foram geneticamente transformadas para produzir o fator terapêutico) que reduziu a degeneração retiniana causada pela Retinose Pigmentar, em modelos animais e
agora está sendo usado em pacientes com retinose pigmentar. Uma pequena cápsula de cerca de meio centímetro é colocada dentro do olho, liberando CNTF gradualmente. Esse
fator produz a sobrevivência dos neurônios das células fotoreceptoras por um longo período(18 meses). A Neurotech está testando a segurança e a eficácia dessa terapia,
tendo já concluído a Fase I com pacientes, encontrando-se na fase II/III em três centros clínicos.
Estão em andamento 3 testes clínicos usando os fatores neurotróficos ECT e CNTF: Teste clínico com o medicamento FENRETINIDE para DMRI atrófica. A empresa americana Sirion Therapeutics está na fase II do teste clínico com pacientes com DMRI atrófica,
envolvendo vários centros de pesquisa. Acredita-se que com o sucesso dessa terapia, ela poderá ser estendida aos pacientes com DOENÇA DE STARGARDT. (ver mais informação
na pagina da Foundation Fighting Blindness). Ver também buscando por “fenretinide AMD” .
Existem cerca de 30 grupos de pesquisa nessa área. Há quatro tipos de implantes sendo pesquisados:
1) a prótese subretiniana (Dr. Alan Chow em Chicago), que suspendeu os
testes, por falta de resultados e falência da empresa Optobionics, que financiava o teste. Na Alemanha contudo, 8 pacientes vêm sendo testados pelo dr. Eberhart Zrenner
com a prótese subretiniana, apresentando bons resultados;
1) Para a Retinose Pigmentar (RP) – o dr. Theo Van Veen, na Suécia, preparou o medicamento RETINACOMPLEX, para combater o stress oxidativo que contribui para o
agravamento da degeneração dos fotoreceptores. Foram testados, com bom resultados, modelos animais com Retinose Pigmentar. Mais informações podem ser obtidas pela
internet (www.retinacomplex.com).
2) Para a Retinose Pigmentar (RP) - A Foundation Fighting Blindness (Estados Unidos) vem apoiando pesquisa sobre suplementos nutritivos com Vitamina A Palmitato combinada
ao Acido Graxo DHA Omega 3 (docosahexanoic acid) na expectativa de que esta dieta suplementar reduza a perda de visão de pacientes com RP. Fontes de Omega 3 incluem:
salmão, atum, sardinha.
3) Para Degeneração Macular Relacionada com a Idade (DMRI): o estudo AREDS 1, do início da década, mostrou a eficácia do uso de
antioxidantes, zinco, luteina e zeaxantina
para pacientes com DMRI neovascular ou atrofia geográfica. Na segunda fase, AREDS 2, estão sendo testados a administração de luteína, zeaxantina e/ou omega 3 (ácidos
grassos poliinsaturados (DHA e EPA) para DMRI e catarata. O estudo abrange 4.000 pessoas em 82 clínicas durante 5 anos de acompanhamento de pacientes.
4) Para Degeneração Macular Relacionada com a Idade (DMRI) pesquisa financiada pela Foundation Fighting Blindness na Universidade de Harvard, Estados Unidos mostrou que uma
dieta rica em gordura está associada a uma perda de visão mais rápida nos casos de DMRI. Por outro lado, dietas envolvendo consumo de peixes e nozes, ricos em ácidos
graxos omega 3 levam à preservação da visão por mais tempo.
Mais de 130 genes foram identificados pelos geneticistas, com mutações que levam às doenças degenerativas da retina. A identificação destes genes é um passo importante
para compreender o desenvolvimento dessas doenças e é fundamental para o desenvolvimento das terapias de reposição genética e biofarmacêutica. Cientistas ligados à
Foundation Fighting Blindness encontraram variações em três genes em 74% dos casos de Degeneração Macular Relacionada com a Idade (DMRI). Essa descoberta traz novas
possibilidades de tratamentos efetivos, mostrando o papel da herança genética na DMRI.
1) para a Amaurose Congénita de Leber (gene RPE65) - estão sendo realizados, em parceria, no Instituto de Oftalmologia da Universidade da Califórnia (dr. Robin Ali) e no
Hospital Moorfields em Londres, testes clínicos com pacientes ( fase I). Na pesquisa inglesa, com três jovens com Leber, um paciente já apresentou melhora na visão na
fase I. Os testes continuam e vão incluir doses maiores da terapia e a inclusão de crianças no teste clínico. A Foundation Fighting Blindness dos Estados Unidos está
financiando esse estudo e também o da Universidade da Pensilvânia, que deve começar brevemente. Essa terapia genética, realizada com 50 cães cegos devido à Amaurose
Congênita de Leber, teve sucesso, com a melhoria da visão dos animais e mostrou estabilidade nos resultados (a visão dos cães não regrediu).
2) para Amaurose Congénita de Leber de tipo recessivo(gene RPGRIP) – pesquisadores ligados à Foundation Fighting Blindness (EU) desenvolveram uma terapia de reposição
genética para recuperar os fotorreceptores de camundongos com Amaurose Congênita de Leber de tipo recessivo, resultante de uma mutação no gene RPGRIP. O tratamento
recuperou os fotorreceptores dos animais que tiveram sua função retiniana normalizada.
3) Terapia genética usando fator neurotrófico para a DMRI seca e exudativa. A empresa GENVEC está usando um adenovirus modificado como vetor do gene que carrega o fator
derivado do epitélio pigmentar (PEDF), uma proteína que tem o papel de agente anti-neovascular e fator de sobrevivência dos neurônios. Os testes clínicos da Genvec estão
em fase I-II para 50 pacientes com DMRI exudativa, sem ter encontrado efeitos adversos até o momento.
4) Síndrome de Usher 1B – pesquisadores da Foundation Fighting Blindness estão desenvolvendo uma terapia para Usher 1B, a forma mais comum de doença que combina perda de
visão e de audição. Um modelo animal Usher 1B, está sendo tratado na Universidade da Califórnia em San Diego e em Los Angeles, com a administração do gene normal Usher 1B
no olho do animal. O objetivo é prevenir a degeneração retiniana colocando uma cópia do gene USH1B normal nas células da retina, de modo a produzir uma proteína normal
que previna a degeneração da retina.
5) Síndrome de Usher 3 – na Universidade da Califórnia em Berkeley, pesquisadores estão desenvolvendo, através da engenharia genética, um modelo de camundongo com Usher
3. Esse modelo animal vai permitir testes clínicos de terapia genética para Usher 3.
6) Doença de Stargardt – O Instituto de Pesquisa da Neurovisão (National Neurovision Research Institute, NNRI) , ligado à Foundation Fighting Blindness nos Estados Unidos
estabeleceu parceria com a companhia de produtos biofarmacêuticos britânica Oxford Biomédica, para desenvolver a terapia de reposição genética para tratar a doença de
Stargardt e outras doenças degenerativas causadas por um defeito no gene ABCA4. O objetivo do projeto StarGen™ é dar início à Fase I do teste clínico.
7) Coroideremia - pesquisadores da Faculdade de Medicina do Imperial College de Londres estão investigando a terapia genética para o tratamento da coroideremia, causada
por uma mutação no gene REP-1. O grupo de pesquisa está avaliando a segurança e a eficácia de dois tipos de vetores virais, através da engenharia genética, para levarem
um gene normal à retina de camundongos.
8) Retinosquisis – uma terapia genética visando o tratamento da retinoschisis ligada ao cromossoma X (XLRS - X-linked retinoschisis) está sendo pesquisada por cientistas
do Canadá, Alemanha e Estados Unidos. Modelos animais ratinhos, com retinoschisis estão sendo testados com terapia genética para deter a perda da visão.
Os testes clínicos com células tronco estão ainda na fase de testes com modelos animais e os cientistas ainda não têm previsão de tempo até que possam testar em pessoas.
Uma equipe de pesquisadores de vários países conseguiu restaurar a visão de ratinhos com retinose pigmentar através do transplante de células fotorreceptoras imaturas.
Essas células transplantadas tornaram-se células retinianas e integraram-se à retina do animal. Pesquisadores da Foundation Fighting Blindness, usaram células do cordão
umbilical e do tecido neural para restaurar a visão de modelos animais com doenças degenerativas da retina (ratinhos)
Fonte:
Retina Internacional
[28.Abr.13]
Na retina humana existem células fotorreceptoras: os cones e os bastonetes. As
primeiras são responsáveis pelo reconhecimento das cores, enquanto que as outras
pelo reconhecimento da luz. Os portadores de acromatopsia possuem defeitos nos
cones e, assim, não conseguem enxergar as cores ou as enxergam imperfeitamente.
Na acromatopsia, popularmente conhecida como “cegueira de cores”, além da
incapacidade para perceber cores há também uma acuidade visual insatisfatória em
níveis elevados de iluminação, como a luz do sol. Em geral os pacientes percebem
tudo em tons de cinza. Alguns pacientes de acromatopsia são capazes de enxergar
precariamente certas cores e essa condição é então denominada discromatopsia.
Na maior parte das vezes, trata-se de um distúrbio congênito raro, de natureza genética, de caráter autossômico recessivo. Mais
raramente, pode ser adquirido por danos cerebrais.
A síndrome é primeiramente observada em crianças em torno de seis meses de
idade, por sua fotofobia e/ou nistagmo. Com o passar da idade o nistagmo
torna-se menos perceptível e os outros sintomas da síndrome tornam-se mais
ressaltados. A acuidade visual e a estabilidade dos movimentos dos olhos em
geral, melhora durante os primeiros 6 ou 7 anos de vida, mas o distúrbio da
visão de cores permanece. Outro sintoma, menos sabido e menos mencionado pelos
pacientes, é a falta de conhecimento da tridimensionalidade do seu sistema
visual e habitualmente eles não experimentam as características estereográficas
das cenas visuais. As formas congênitas da doença são consideradas estacionárias
e não pioram com a idade.
O oftalmologista deve basear seu diagnóstico no quadro clínico relatado pelo
paciente, já que o exame de fundo de olho não mostrará anormalidades. Contudo,
um teste de cores pode contribuir para o diagnóstico e uma eletroretinografia
(exame que avalia a função da retina utilizando eletrodos que captam a atividade
elétrica dela, em resposta a estímulos luminosos) pode ajudar a selar o
diagnóstico, revelando ausência de resposta dos cones e resposta normal dos
bastonetes. O campo visual estará normal ou modificado muito ligeiramente.
A acromatopsia não tem cura; contudo, os sintomas podem ser controlados. A
diminuição da luminosidade que atinge os olhos pode auxiliar no controle das
manifestações clínicas. Quais são os cuidados que deve ter um paciente com acromatopsia?
[6.Jun.15] ProVisu Foundation | Definição | Sintomas | Frequência | Causas
|
Terapia de Reposição Genética
1) para a Amaurose Congénita de Leber (gene RPE65) – estão sendo realizados, em parceria, no Instituto de Oftalmologia da Universidade da Califórnia (dr. Robin Ali) e no Hospital Moorfields em Londres, testes clínicos com pacientes ( fase I). Na pesquisa inglesa, com três jovens com Leber, um paciente já apresentou melhora na visão na fase I. Os testes continuam e vão incluir doses maiores da terapia e a inclusão de crianças no teste clínico. A
''Foundation Fighting Blindness'' dos Estados Unidos está a financiar esse estudo e também o da Universidade da Pensilvânia, que deve começar brevemente. Essa terapia genética, realizada com 50 cães cegos devido à Amaurose Congénita de Leber, teve sucesso, com a melhoria da visão dos animais e mostrou estabilidade nos resultados (a visão dos cães não regrediu).
2) para a Amaurose Congénita de Leber de tipo recessivo (gene RPGRIP) – pesquisadores ligados à Foundation Fighting Blindness (EU) desenvolveram uma terapia de reposição genética para recuperar os fotorreceptores de
ratos com Amaurose Congénita de Leber de tipo recessivo, resultante de uma mutação no gene RPGRIP. O tratamento recuperou os fotorreceptores dos animais que tiveram
a sua função retiniana normalizada. Fonte: RETINA PORTUGAL
10.Jul.2019 Centro Cirúrgico de Coimbra A amaurose congénita de Leber está associada a atraso mental, anomalias
musculares e esqueléticas, surdez e convulsões. Os sintomas oculares incluem
deficiência visual grave, pupilas lentas, nictalopia, sensibilidade à luz (50%)
e nistagmus. Está muitas vezes associada com alta hipermetropia, queratocone e
cataratas subcapsulares posteriores. O fundo ocular, no primeiro mês de vida, é frequentemente normal mas, mais
tarde, verifica-se uma progressiva granularidade do epitélio pigmentado da
retina, atenuação vascular, colobomas maculares, manchas amarelas, fundo em “sal
e pimenta”, atrofia coriorretiniana ou uma aparência de retinopatia pigmentar.
Aproximadamente 10% dos casos terá uma lesão colobomatosa. A eletrorretinografia
mostra uma função retiniana reduzida ou inexistente. Os resultados com a terapia génica têm sido encorajadores em alguns estudos
experimentais.
10.Jul.2019 É a neuropatia óptica hereditária mais comum. O quadro manifesta-se na primeira
década de vida, com perda visual insidiosa, freqüentemente detectada em exames
de rotina. Trata-se de afecção bilateral, podendo ser assimétrica, com
alterações na visão de cores e no campo visual. No fundo do olho, nota-se palidez ou escavação em cunha do disco óptico,
geralmente localizada na sua porção temporal. Para o diagnóstico, devem ser
descartadas doenças do sistema nervoso central, e por isso faz-se necessária
investigação, através de exames de neuro-imagem. O histórico familiar também é
importante, assim como o exame dos membros da família. O prognóstico é variável, mas na maioria dos casos o quadro tende a se
estabilizar ou progredir lentamente durante a vida.
[28.Abr.15] Coroideremia é uma doença hereditária rara que causa perda progressiva da visão
devido à degeneração da retina e coróide. Coroideremia, anteriormente chamada degeneração tapetochoroidal, ocorre quase
exclusivamente em homens. Na infância, a cegueira noturna é o sintoma mais
comum. Conforme a doença progride, há perda da visão periférica e,
posteriormente, a perda da visão central. A progressão da doença continua ao
longo da vida do indivíduo, embora tanto a taxa e o grau de perda visual podem
variar mesmo em uma mesma família.
[28.Abr.15]
As distrofias de cones e bastonetes (CRD) são doenças hereditárias progressivas
que causam uma deterioração progressiva das células fotorreceptoras, cones e
bastonetes, e que frequentemente conduzem à cegueira.
[24.Jul.15]
A Distrofia de Cones e Bastonetes faz parte de um grupo de doenças oculares
raras que afetam tanto o cone como o bastonete da retina. Estima-se que a sua
prevalência seja de 1 a 9/100.000 nascimentos. Tem uma hereditariedade
autossómica dominante e autossómica recessiva ligada ao X recessivo. A idade de
início é a infância. A maioria dos casos ocorre devido a mutações em qualquer um dos vários genes. Actualmente, não existe nenhuma terapia que pare a evolução da distrofia
cone-bastonete ou que restaure a visão. Existem poucas opções de tratamento.
Deve-se evitar a luz. O uso de auxílios ópticos podem ajudar a retardar o
processo degenerativo. É importante que os portadores desta patologia recebam
apoio social de forma a lidarem com o impacto social e psicológico da perda da
visão.
[24.Jul.15] A distrofia macular de Sorsby é uma doença rara na qual novos vasos sanguíneos
crescem sob a fóvea resultando no acúmulo de líquido na mácula, hemorragia e
perda geral de outras camadas de tecido ocular. Geralmente os sintomas não
aparecem até os 40 anos de idade. Também pode ocorrer a presença de drusas. As
pessoas com distrofia macular de Sorsby podem sofrer uma rápida diminuição da
visão. O gene para esta doença foi identificado como TIMP3, que está localizado
no braço longo do cromossomo 22.
[28.Abr.2015] 3.
Quando é diagnosticada? 4.
Como a doença progride?
[28.Abr.15]
[28.Abr.15] A Doença de Stargardt é a forma mais comum de degeneração macular juvenil congênita. A
perda de visão progressiva associada à doença de Stargardt é causada pela morte de células fotorreceptoras na porção central da retina denominada
mácula. A retina é o tecido sensível à luz que reveste o fundo do olho. As células fotorreceptoras da retina são responsáveis por
proporcionar a visão pela transmissão de informações do campo visual para o cérebro. A mácula é responsável pela visão central de alta definição
que nos permite realizar com clareza tarefas como ler, assistir televisão e identificar as expressões das pessoas. A diminuição da visão
central é uma característica da doença de Stargardt. A visão lateral é geralmente preservada. A doença de Stargardt normalmente se desenvolve
durante a infância e adolescência. Também está envolvida na doença de Stargardt uma região abaixo da mácula chamado a epitélio pigmentado da
retina. O sintoma que leva a maioria das pessoas a um oftalmologista é a alteração na visão
central. Um médico, ao olhar para a retina de uma pessoa com doença de Stargardt verá manchas amareladas características sob a mácula. Estas
manchas podem se estender para fora em forma de anel. Estas manchas são depósitos de lipofuscina, um subproduto gorduroso da atividade
celular normal. Na doença de Stargardt, a lipofuscina se acumula de forma anormal. Também ocorre a diminuição na percepção das cores. Isto
porque as células fotorreceptoras responsáveis pela percepção de cor estão concentradas na mácula. A progressão dos sintomas da doença de Stargardt é variável. A acuidade visual (a capacidade de distinguir detalhes e
formas) pode diminuir lentamente no início, acelerar, e depois nivelar. Um estudo de 95 indivíduos com doença de Stargardt mostrou que uma
vez a acuidade visual de 20/40 é atingida, há muitas vezes rápida progressão da perda de visão adicional até que atinja 20/200. (A visão normal é
20/20. Uma pessoa com 20/40 vê a 20 metros o que alguém com visão normal vê a 40 metros). Aos 50 anos, cerca de 50% das pessoas envolvidas no
estudo tinham acuidade visual de 20/200 ou pior. Praticamente todos os pacientes com doença de Stargardt têm uma acuidade visual no
intervalo de 20/200 a 20/400. A perda da visão não é corrigível com óculos de grau, lentes de contato ou cirurgia refrativa. Os pesquisadores estão planejando o estudo clínico de um tratamento que prevê uma versão saudável do gene
ABCA4 nas células da retina para restabelecer a produção da proteína normal. Eles também estão otimistas com vários medicamentos que podem
desacelerar a perda de visão, reduzindo o acúmulo da lipofuscina.
>> últimos avanços aqui:
Fighting Blindness Foundation (jan-2013) Como há evidências de que a luz
solar pode influenciar no acúmulo da lipofuscina na retina, geralmente é recomendado o uso de óculos bloqueadores dos raios UV. Para as pessoas
que já têm perda visual significativa, já existem ferramentas de acessibilidade disponíveis. A doença de Stargardt é também conhecido como distrofia macular de Stargardt ou flavimaculatus fundus. Além da doença de Stargardt recessiva,
existem outras formas mais raras herdadas com traços dominantes ao invés de recessivos.
[Abr.2013]
Em estádios mais precoces, a mácula apresenta discretas alterações a nível do EPR com
aparecimento de manchas (flecks) amareladas, pisciformes na mácula, seguindo-se um padrão de bronze-batido relacionado com a generalização das alterações retinianas,
atrofia do epitélio pigmentado da retina e dos fotorreceptores. A angiografia fluresceínica revela o característico silêncio coróideu.
Esta doença, usualmente, tem um padrão hereditário autossómico recessivo associada a mutações no gene ABCA4 que codifica uma proteína transportadora, expressa na membrana
externa dos cones e bastonetes. A disfunção do transportador ABCA4 resulta na acumulação de N-retinilideno-N-retiniletanolamina no EPR sob a forma de depósitos de
lipofuscina, responsáveis pela destruição desta camada retiniana e degeneração dos fotorreceptores.
Actualmente, não há tratamento definitivo para a doença de Stargardt mas estudos promissores com Isotretinoina, N-(4-hidroxifenil) retinamida, retinilamida (Ret-NH2) e
terapia genética (Stargen) são as novas apostas futuras para o tratamento desta distrofia macular.
Fonte: Excertos Adaptados de Doenças Raras de A a Z
[Abr.2013]
Retina São Paulo
Essa doença hereditária atinge tipicamente homens de 10 a 30 anos de idade.
Apresenta-se com diminuição da acuidade visual severa e indolor em um dos olhos.
Nessa fase, o exame oftalmológico revela alterações do reflexo pupilar e do
campo visual, podendo ocorrer também alterações no fundo do olho (pseudoedema do
disco óptico, telangiectasia peripapilar e tortuosidade das arteríolas de
tamanho médio). O olho contralateral é afetado geralmente dentro de semanas ou
meses, quando o primeiro olho passa a mostrar palidez do disco óptico, com perda
da telangiectasia peripapilar. Recuperação parcial da visão tem sido notada em
aproximadamente 15% dos pacientes.
actualizado por
MJA Os sintomas começam geralmente, entre os 10 e os 30 anos e a progressão da doença é variável, apresentando visão em túnel nas
fases avançadas. A fundoscopia revela atrofia do EPR, hiperpigmentação na periferia da retina e um disco ótico médio. A presença de células no vítreo é
frequente e alguns doentes desenvolvem edema macular cistóide. As alterações do pigmento macular conferem uma aparência em “bull’s eye”. As doenças sistémicas associadas com retinopatia pigmentar incluem um grande espectro de doenças com diversificados achados
cromossómicos, metabólicos e morfológicos: Todas as doenças deste grupo são degenerescências ou distrofias, determinadas geneticamente, e em todas a progressiva degenerescência dos fotorrecetores causa
defeitos no campo visual, problemas de visão noturna e de visão central.
actualizado por
MJA O que é a retinose pigmentar? A cegueira noturna é um dos sintomas iniciais e
mais freqüentes da RP. Pessoas com degeneração nos cones apresentam primeiramente a diminuição da visão central e capacidade de discriminar as cores. A RP é
tipicamente diagnosticada em adolescentes e adultos jovens. É uma doença progressiva. A taxa de progressão e grau de perda visual varia de pessoa para pessoa. Em
famílias com RP ligada ao cromossomo X, os homens são mais frequente e severamente afetados. As mulheres que carregam o traço genético apresentam a perda de visão
com menos frequência. As mutações genéticas podem ser passadas de pais para filhos através de um dos
três padrões de herança genética – autossômica recessiva, autossômica dominante ou ligada ao cromossoma X. Nos autossômicos recessivos, os pais que
carregam o gene, mas não têm sintomas podem ter filhos afetados e outros não. Da mesma forma, na RP autossômica dominante, um pai afetado pode ter filhos afetados
e não afetados. Em famílias com RP ligada ao cromossoma X, apenas os homens são afetados. As mulheres carregam o traço genético, mas não desenvolvem a perda
severa da visão. Se um membro da família é diagnosticado com RP, recomenda-se fortemente que os outros membros da família também passem pela avaliação de um
especialista diagnosticar adequadamente uma eventual doença degenerativa da retina. Discutir padrões de herança e planejamento familiar com um especialista também
pode ser útil. Apesar de não existir um tratamento para a RP,
é importante saber que os cuidados com baixa visão são muito úteis para manter a independência dos pacientes. Especialistas no assunto podem fazer recomendações
sobre mecânica, óptica, eletrônica e outras tecnologias baseadas em produtos voltados para pessoas com baixa visão. No entanto, nem todos os genes que causam a RP foram descobertos. Se uma pessoa optar por realizar os testes
genéticos, há cerca de 50% de chance de se diagnosticar o gene causador da doença.
[28.Abr.2013] 1.
O que é a retinosquise juvenil?
[28.Abr.15]
The Foundation Fighting Blindness
[28.Abr.15] Na verdade,
trata-se de duas síndromes semelhantes e fáceis de serem confundidas num diagnostico
clínico. A LMBB é uma doença complexa, que afeta várias partes do corpo, incluindo a
retina. Ela aparece na infância, quando a retinose pigmentar é diagnosticada. Outros
sintomas ajudam a definir essa síndrome:
Cerca da metade
dos que são afetados por essa síndrome tem dificuldades de aprendizado e de
desenvolvimento emocional, podendo apresentar em alguns casos, traços de atraso mental. A síndrome
LMBB tem um padrão de herança do tipo autossômico recessivo. Ambos os pais nesse
caso são portadores do gen da LMBB ao lado de um gene normal, o que faz com que a doença
não se manifeste nos pais, mas seja transmitida aos filhos. Em cada gestação, os
pais portadores do gene LMBB terão 25% de chances de terem um filho com LMBB. Para
isso é necessário que os genes da LMBB dos pais se combinem na criança formando um par
de genes com mutações anormais.
publicado por
MJA Pessoas com
síndrome de Usher tipo 1 (USH1C) geralmente nascem com perda auditiva severa e
problemas com o senso de equilíbrio. Os primeiros sinais de RP – cegueira
noturna e perda da visão periférica – geralmente aparecem no início da
adolescência.
[28.Abr.15] O que é a genotipagem? É a identificação das alterações genéticas que causam determinada doença em
indivíduos de uma família. Quando a doença é de causa cromossômica, o cariótipo
é o exame indicado para detecção de alterações cromossômicas. Mas quando a causa
é gênica, é necessário o diagnóstico genético molecular, que pesquisa mutações
em genes relacionados à doença. A genotipagem é indicada para aconselhamento genético, para aprimorar o
diagnóstico e indicar a possibilidade do paciente participar de algumas
pesquisas clínicas. Até bem pouco tempo atrás a genotipagem era usada apenas para aconselhamento genético
em determinadas situações familiares. Hoje há duas novas indicações: diagnóstico
e tratamento. Para diagnóstico deve-se conhecer mais profundamente a doença para melhor
entendimento das bases moleculares que a causam. Protocolos de estudos clínicos
em pacientes estão avaliando novos tratamentos. E o diagnóstico molecular é
critério de inclusão em alguns desses protocolos. Alguns destes tratamentos
visam corrigir defeitos genéticos, por meio de terapia gênica. A abordagem pode
ser ao nível do DNA, RNA ou em terapias de reposição de proteína ou substâncias
que interfiram no metabolismo. O direcionamento da pesquisa genética se baseia em diagnósticos clínicos
precisos e na identificação do padrão de herança. Uma doença com padrões de
herança diferentes pode ser causada por genes distintos, isto é, a
heterogeneidade genética. A clínica guia a pesquisa molecular. Existem mais de
180 genes relacionados às distrofias de retina. A experiência em genotipagem tem
auxiliado a direcionar a pesquisa molecular. Quando um caso semelhante tem seu
gene identificado, esta informação facilita a pesquisa em novos casos. Ambas são variações genéticas. A mutação é mais rara, encontrada com frequência
menor que 1% da população, e causa um defeito que está relacionado ao
aparecimento de uma doença. O polimorfismo é uma variação mais frequente que não
causa doença, mas que pode predispor ao aparecimento da doença. As doenças monogênicas em geral são causadas por mutações. Para as poligênicas,
os polimorfismos genéticos podem predispor ao aparecimento de determinada
doença. Dependendo da doença em questão procura-se:
O método depende do que estiver sendo procurando. Se quisermos identificar um
polimorfismo ou uma mutação específica podemos testar diretamente aquele ponto
do gene. O teste molecular é menos complexo. Usamos PCR e enzimas de restrição
ou PCR real time ou ainda sequenciamento de um fragmento de DNA, um exon, por
exemplo. Se tivermos de pesquisar a mutação em qualquer ponto do gene está indicado
sequenciar este gene inteiro. O problema é maior quando temos de sequenciar
vários genes. Até bem pouco tempo atrás isso era economicamente inviável como
exame clínico. Os chips de DNA eram uma possibilidade alternativa, pois testam o
DNA do paciente contra uma biblioteca de mutações conhecidas. O problema é que o
paciente pode ter uma mutação que não está incluída no chip e o teste é
inconclusivo. Mais recentemente, as técnicas de sequenciamento capilar (tradicional) foram
aprimoradas e optimizadas. Equipamentos para sequenciamento mais modernos,
chamados sequenciadores de “next generation”, estão entrando no mercado. Isso
permite obter o diagnóstico nas situações em que o chip de DNA era inconclusivo. O sequenciamento aumentou a eficiência da genotipagem. O de “next generation”
permite a análise do genoma todo (genômica) ou apenas dos exons (exomas). Essas
abordagens possibilitam a identificação de novos genes, o estudo de interação
entre genes e de fatores modificadores da expressão dos genes (epigenômica). A análise da patogenicidade da mutação identificada: Existem bancos de dados sobre as mutações. Os geneticistas são os profissionais preparados para avaliar as situações
familiares. Todo o teste genético deve ser acompanhado de uma consulta de
aconselhamento genético com o médico geneticista para explicar as implicações do
resultado do teste para o paciente e seus familiares. Nestes últimos anos alguns protocolos clínicos de pesquisa foram propostos. E os
primeiros resultados mostram melhora visual em situações bem particulares. As
técnicas empregadas variam entre reposição de carotenoides e antioxidantes e
terapia gênica. A clínica continua soberana. Acompanhar os pacientes com consultas é essencial.
A genotipagem é indicada para aconselhamento genético, para aprimorar o
diagnóstico e para indicar a possibilidade do paciente participar de algumas
pesquisas clínicas. Juliana M. Ferraz Sallum - doutora e mestre em oftalmologia pela Universidade
de São Paulo (Unifesp);
fellowship no Wilmer Eye Institute, Johns
Hopkins University;
especialista em geneticista clínica Fonte: Revista Universo Visual, 2011.
[28.Abr.15]
RELATÓRIO SOBRE O 16° CONGRESSO MUNDIAL
DA RETINA INTERNACIONAL
- 22 a 28 de Junho de 2010 - Os novos tratamentos das Degenerações da Retina classificam-se em 2 categorias:
A - TERAPIAS DE SUBSTITUIÇÃO 1. APARELHOS ELETRÔNICOS – A RETINA ARTIFICIAL A empresa “Second Sight” dos EUA que está pesquisando outro chip eletrônico não se manifestou no Congresso da RI, mas sim na Conferência da ARVO que aconteceu nos Estados Unidos em maio. Eles informaram que foram feitos testes em 11 centros
com 32 pacientes. Após o implante do aparelho Argus2, os pacientes conseguiram localizar uma porta, andar sobre uma linha branca e detectar um quadrado numa tela de LCD. O Prof. Botond Roska apresentou sua nova pesquisa a qual foi publicada na revista SCIENCE no dia 24 de junho de 2010. Seu trabalho retrata a transferência genética do canal da rodopsina, uma proteína sensível à luz, derivada de algas,
para as células restantes criarem fotosensibilidade. O trabalho do Prof. John Flannery nessa área não foi mostrado no Congresso, mas sim na ARVO. O grupo está usando um AAV para liberar a luz projetada no receptor glumato ativado (LiGluR) para a retina em diferentes modelos de ratos de
Retinose Pigmentar (RP). O LiGluR integrou-se com sucesso nas membranas celulares ganglionares da retina e eles detectaram reação à luz. Esta técnica é promissora no tratamento da retina, onde as células fotorreceptoras sofreram danos ou
estão degeneradas, mas as células ganglionares da retina têm que estar ainda intactas. O Prof. Chader disse que o trabalho com "photoswitches" está ainda começando. Somente um ou outro trabalho está mais adiantado. Os que estão usando comprimento de onda podem causar danos na retina e alguns reagem à luz vagarosamente a
ponto de não serem úteis para a visão humana. No entanto, os photoswitches poderão ainda ser funcionais para a visão, se os problemas citados acima forem superados. Intervenção Farmacêutica: O Professor Rob Koenekoop do Canadá falou sobre a pesquisa com o QLT que foi feita a curto prazo para testar pacientes com Amaurose Congênita de Leber com uma forma oral de 11 cis-retinal. O teste com 3
pacientes durou somente 7 dias, mas todos os 3 tiveram melhora na Acuidade Visual e melhor qualidade de vida. Exemplo: melhoraram a leitura, essa melhora continuou depois que o tratamento cessou. Uma pesquisa mais abrangente está sendo
planejada. - Professor Chader: “A terapia de substituição genética é a troca de um gene imperfeito nas células vivas por um novo, uma cópia normal do gene. Esse novo gene sintetizará a proteína perdida e restaurará a função da célula
fotorreceptora. A longo prazo tem se mostrado positivos os efeitos da Terapia Genética em RP em modelos animais, até mesmo em tratamentos que foram feitos em um estágio adiantado da doença, quando a perda das células fotorreceptoras já foi
significativa”. - Professora Jean Bennet: Ela falou sobre a terapia de substituição genética no gene RPE65 para a doença Amaurose Congênita de Leber. Os 4 testes internacionais tiveram sucesso na restauração da visão, mas os pacientes mais jovens
tiveram melhores resultados. Ela reexaminou 31 pacientes que haviam sido tratados há 3 anos. Houve 2 acontecimentos negativos: um buraco de mácula e um descolamento da retina. A visão melhorou em 28 pacientes. Novos testes foram examinados
com doses gradativas tratando pacientes mais jovens, eles também testarão o tratamento no segundo olho dos pacientes. 5. FUTUROS TESTES DE TERAPIA GENÉTICA Excelentes trabalhos foram expostos sobre a DMRI por vários palestrantes como Professor Joe Hollyfield, Alan Bird e Johanna Seddon. O Professor Joe Hollyfield é o co-presidente do RI SMAB e também recebeu o certificado de reconhecimento
pela Retina Internacional. Os indivíduos acima de 55 anos estão no grupo de risco e drusas estão presentes na doença na forma inicial. Certos fatores não são modificáveis como idade e genética, mas outros factores também são modificáveis como: dieta,
ingestão de nutrientes, fumo, índice de massa corporal, nível do colesterol e hipertensão. A Dra. Seddon aconselhou os pacientes com DMRI a incluírem na sua dieta: Fumar 25 cigarros por dia aumenta o risco de DMRI em 2,4 vezes. “Associações entre genes e factores modificadores como dieta e suplemento, fumo e aumento de peso têm mostrado que esses factores podem alterar a susceptibilidade genética e
juntos podem levar à DMRI” – Dra. Johanna Seddon. Excerto do RELATÓRIO SOBRE O 16° CONGRESSO MUNDIAL DA RETINA INTERNACIONAL em
Stresa, Itália - de 22 a 28 de Junho de 2010
Fonte:
Relatório in Grupo Retina São Paulo - texto integral
[23.Fev.2011] (A discussão a
seguir sobre os padrões de herança não é relevante para a Degeneração Macular
Relacionada à Idade (DMRI)), pois o risco de DMRI está associado a uma
combinação complexa de fatores genéticos e estilo de vida, chamada de herança
multifatorial). Todas as
mulheres têm dois cromossomos X. Todos os homens têm um X e um Y. Quando um
homem e uma mulher tiverem um filho, a mulher sempre irá passar um cromossomo X.
O homem vai passar um X ou um Y. Se ele passar um X, a criança terá dois
cromossomos X e será uma menina. Se ele passar um Y, a criança terá um X e um Y
e será um menino.
[28.Abr.15] INTRODUÇÃO A terapia
genética consiste na inserção de material genético exógeno em células
de um indivíduo com finalidade terapêutica. A transferência tem como objetivo recuperar a função de um gene, atribuir uma
nova atividade genética ou potencializar a atividade dos genes ativos. Com estes
objetivos, esta terapia pode ser aplicada tanto para doenças genéticas quanto
para adquiridas. O olho é um órgão peculiar para a terapia genética, pois é anatomicamente dividido
em compartimentos (situação ideal para inserção precisa do vetor no tecido de
interesse), imunologicamente privilegiado e com meios transparentes.
A maioria
das doenças oculares tem defeitos em genes conhecidos e tem progressão lenta
permitindo maior tempo para tratamento. O RetNet, Retinal Information Network
- disponível em http://www.sph.uth.tmc.edu/retnet/
- é um banco de dados online
sobre os genes da retina. Além disso, há um modelo animal bem caracterizado para
algumas condições, facilitando a pesquisa pré-clínica. Para a terapia genética em degenerações retinianas é desejável que o gene inserido
se expresse por um longo tempo e tenha regulações apropriadas. Existem muitas
degenerações retinianas monogenéticas e algumas dessas doenças são candidatas à
terapia genética, pois, até o momento, ainda não há outro tratamento. Há duas
principais estratégias de tratamento para degenerações retinianas em fase de
experimentação: injeção intraocular de fatores de crescimento e restauração da
função por transferência de genes à células. O gene terapêutico pode ser introduzido num indivíduo de duas formas: in vivo ou
ex vivo. Na técnica in vivo a introdução do gene ocorre diretamente no
organismo, enquanto que na técnica ex vivo, as células são retiradas do
indivíduo, modificadas geneticamente e depois reintroduzidas. A introdução de
genes na retina pode ser realizada por várias vias, tais como: injeção
intravítrea, sub-retiniana e intracameral (Figura 1).
Inicialmente, deve-se definir o cassete de expressão genética,
que é uma sequência de DNA contendo as informações do gene de interesse e
dos elementos regulatórios que vão controlar sua expressão. Um segundo ponto
relevante consiste em se determinar o veículo (ou vetor) que carregará o
cassete de expressão até à célula-alvo. O vetor ideal possui algumas
características importantes, como: baixa imunogenicidade e citotoxicidade,
capacidade de expressar de forma estável e duradoura o transgene,
direcionamento para tipos específicos de células ou tecidos, baixo custo,
fácil manipulação e produção em larga escala e a possibilidade de regular o
tempo de expressão do gene exógeno. Até o momento não foi possível
produzir este vetor ideal, mas, levando em consideração o tecido-alvo,
doença, duração do tratamento, aplicação in vivo ou ex vivo, tratamento
localizado ou sistêmico, resposta imunológica, tamanho do transgene e
interferência de elementos regulatórios, é possível determinar o melhor
vetor que carregará o material genético e o introduzirá na célula-alvo, que
passará a expressá-lo.
A biobalística ou "gene gun" é outro método físico importante, onde
microesferas de ouro ou tungstênio cobertas com DNA são aceleradas por um
gás carreador que projeta estas esferas contra células, promovendo a entrada
deste DNA no núcleo das células bombardeadas. Os métodos químicos
consistem na interação entre um lipídeo catiônico (lipoplexo) ou polímero
catiônico (poliplexo) e o DNA, onde a carga positiva do complexo interage
com o grupamento fosfato do DNA. A internalização celular ocorre por
endocitose e o vetor é degradado no citoplasma deixando a molécula de DNA
livre para entrar no núcleo. Atualmente é o método mais utilizado para terapia genética devido à alta
eficiência de transfecção. Os vírus são modificados para que fiquem deficientes em replicação e capazes de
transferir seu material genético para células-alvo. Isso acontece através da
deleção de genes virais envolvidos na proliferação viral e substituição destes
pelo gene de interesse. Genes importantes no desenvolvimento da doença também
são inativados. As famílias de vírus mais conhecidas e utilizadas em protocolos de transferência
genética são: os retrovírus, adenovírus, vírus adeno-associado e herpes simples
vírus. Retrovírus Lentivírus e oncorretrovírus fazem parte da família dos retrovírus. Retrovírus
são vírus de RNA fita simples, transcrito para DNA pela transcriptase reversa
que o vírus carrega e integrado no genoma da célula infectada. Os lentivírus têm
a capacidade de transfectar células quiescentes. Já os oncorretrovírus têm
preferência por células em divisão, como tumores oculares. Sua propriedade de
integração ao genoma hospedeiro acentua a possibilidade de garantir a expressão
estável do transgene. No entanto, existem problemas como a integração aleatória dos retrovírus no
genoma hospedeiro podendo inserir-se no meio de outro gene modificando sua
expressão naquela célula. Outro problema de grande importância é a questão de
segurança na manipulação de vetores virais baseados em vírus como o HIV(7-8). Takahashi et al., constataram que o uso do HIV como vetor é útil na transfecção
das células fotorreceptoras apenas em degenerações retinianas recessivas. O
vetor não produziu efeitos adversos, mostrando ser seguro(7). Bainbridge et al., descreveram a consequência do uso de lentivírus HIV na
transfecção celular. De acordo com esses autores, a injeção sub-retiniana
promoveu transfecção eficiente e estável do EPR e baixa transfecção das células
fotorreceptoras. Porém, a injeção intravítrea foi ineficiente(8). Adenovírus Para transfecção eficiente in vivo foram elaborados vetores adenovirais.
Adenovírus são pequenos vírus de DNA dupla fita. Esses vetores conseguem
infectar a maioria dos tipos celulares de mamíferos, além de ser possível
purificá-los em larga escala. Entretanto, o efeito citotóxico nas células
infectadas causa diminuição da expressão do transgene. Li et al., observaram que após injeção sub-retiniana, houve alta eficiência de
transfecção do EPR, mas pouca transfecção das células fotorreceptoras. Observou
também, que essas células podem ser melhor transfectadas se estiverem em
processo de desenvolvimento ou degeneração. Em ambos os casos, os
fotorreceptores são mais acessíveis ao vírus(9). O problema está no fato de algumas das degenerações retinianas terem início
tardio ou o diagnóstico ser confirmado muito tempo após o nascimento. Bennett
et al., demonstraram que os vetores adenovirais podem levar o gene exógeno até
as células do espaço sub-retiniano - células fotorreceptoras, células de Muller
e células do EPR. A transferência genética para essas células ocorreu apenas
quando o adenovírus foi injetado no espaço sub-retiniano. Observaram também
regeneração e reorganização dos segmentos externos dos fotorreceptores no
período de duas semanas. Nesse mesmo estudo, Bennett et al., reportaram que a
tranfecção da retina neurossensorial em camundongos adultos requer a injeção de
altos títulos de adenovírus. Entretanto, há a possibilidade de toxicidade direta
das células, especialmente as células adjacentes ao EPR. O genoma do AAV contém uma fita simples de DNA. Nas células humanas o vírus fica
latente, sua ativação ocorre na presença de um vírus auxiliador, como o
adenovírus ou herpes simples vírus. O AAV é uma atraente alternativa, pois não está associado a nenhuma doença em
humanos. Pode infectar grande variedade de células, é menos imunogênico e
transfecta fotorreceptores com mais eficiência que os adenovírus. Por ter
tamanho reduzido, o vírus é capaz de penetrar nas camadas da retina mais
facilmente. Os vetores AAV têm como limitações sua difícil preparação em altos títulos,
tamanho reduzido do inserto que o vetor consegue acomodar e necessidade de
co-infecção das células com o vírus auxiliador para facilitar a conversão da
simples fita de DNA em DNA dupla fita. O primeiro caso mostrando a capacidade
dos AAV em transfectar células fotorreceptores foi reportado por Ali et al.
Neste estudo, após injeção sub-retiniana de partículas de AAV codificando o gene
repórter LacZ em olhos de camundongos, foi demonstrado transfecção de todas as
camadas da retina neurossensorial com sucesso. Sendo que a eficiência de
transfecção das células fotorreceptoras com AAV foi significativamente maior que
a obtida com vetores adenovirais. Jomary et al., demostraram que além da
capacidade do AAV em transfectar todas as camadas da retina neurossensorial,
também era útil no tratamento das degenerações retinianas, pois, os olhos dos
camundongos tratados mostraram aumento da sobrevivência de fotorreceptores e
aumento da sensibilidade à luz, medida pela eletrorretinografia. VETORES NÃO VIRAIS Vetores não virais de transferência genética são mais fáceis de manipulação,
produção e purificação em larga escala do que os vetores virais. Embora estudos demonstrem que vetores não virais sejam menos eficientes, possuem
a vantagem de baixa toxicidade e imunogenicidade. Também podem ser usados para
aumentar a eficiência da transfecção por vetores virais como descrito por
Hodgson, Solaiman, que obtiveram maior eficiência de transfecção retroviral
utilizando um lipossomo catiônico. Recentemente, estudos utilizando
nanopartículas de DNA mostraram ser uma boa alternativa para o uso de
lipossomos, já que são mais eficientes na transfecção, causam menos toxicidade,
provando ser um útil veículo para DNA. A nanopartícula contém um segmento de DNA
ou RNA empacotado em um polímero catiônico. Essas partículas penetram pela
superfície celular e atingem o núcleo em curto período de tempo. Farjo et al.,
observaram que dois dias após injeção intravítrea ou sub-retiniana de
nanopartículas contendo o gene repórter proteína verde fluorescente (GFP- Green
Fluorescent Protein) em olhos de camundongos adultos houve alta taxa de
expressão do gene em vários tecidos oculares. Injeção intravítrea levou a alta
expressão de GFP na retina (células ganglionares e camada plexiforme interna) e
segmento anterior (córnea, trabeculado e cristalino). Com injeção sub-retiniana
houve alta taxa de GFP expresso na camada nuclear externa, EPR e nervo óptico. A
nanopartícula não se limitou à área de administração e não houve evidência de
inflamação. Dessa forma, as nanopartículas provaram ser úteis para múltiplos
tipos de doenças oculares. TERAPIA GENÉTICA VISANDO NEUROPROTEÇÃO A observação que a apoptose
possa ser manipulada por fatores de crescimento sugeriu uma alternativa
terapêutica para muitas doenças degenerativas, dentre elas as doenças
degenerativas do olho. O estudo de Fakrorovich et al., foi a primeira
indicação de viabilidade desta técnica. Injeções de bFGF (Fibroblast Growth
Factor) no olho de ratos, resultaram em longo tempo de sobrevivência dos
fotorreceptores. A desvantagem do bFGF é sua grande especificidade, sendo
influenciado por diferentes tipos celulares. Borhani et al., estudaram a
quantidade do fator bFGF por injeção intravítrea e seus efeitos. Constataram,
por exemplo, que em coelhos, altas doses desse fator poderiam causar catarata,
tração vítrea e vitreorretinopatia proliferativa. Estudo realizado por
Cayouette et al., demonstrou que injeção intravítrea de CNTF (Ciliary
Neurotrophic Factor) aumenta a sobrevivência dos fotorreceptores e a amplitude
da resposta de bastonetes à luz na eletrorretinografia. Esses efeitos foram
acompanhados por significantes mudanças na morfologia dos segmentos dos
fotorreceptores e elevação do conteúdo total de rodopsina na retina. Essa forma de tratamento tem a vantagem de ser efetiva em doenças com mutações
genéticas desconhecidas. Possui a desvantagem do baixo tempo de efeito do fator
neurotrófico, durando até um mês em animais. Repetidas injeções intravítreas da proteína apresentam dificuldades e riscos
como descolamento de retina ou endoftalmites. Para evitar esse problema, a
Neurotech Pharmaceuticals desenvolveu uma técnica onde células do EPR são
encapsuladas em um pequeno dispositivo que lentamente libera CNTF intraocular.
Esse processo foi usado pelo grupo de Aguirre em cães com retinose pigmentar por
mutação no gene PDE6B e provou ser eficiente, prevenindo a grave perda de
fotorreceptores. Atualmente pesquisas clínicas utilizando o produto Neurotech estão em fase
II/III para o tratamento de doenças relacionadas à retinose pigmentar. RETINOSE PIGMENTAR O termo retinose pigmentar (RP) é usado para um
grupo de distrofias retinianas progressivas e hereditárias. É caracterizada por
dificuldade ou ausência de adaptação ao escuro, perda de campo visual
periférico, perda da acuidade visual até cegueira total, visão de cores anormal
e fotofobia. O padrão de herança pode ser autossômico dominante (AD),
autossômico recessivo (AR), ligado ao X recessivo ou isolado. Há mais de 40
genes diferentes relacionados com a RP. No gene da rodopsina (RHO, 3q21-q25),
que codifica o pigmento fotossensível nos bastonetes, foram descritos mais de
150 mutações responsáveis pela forma AD. Doenças com herança AR ou ligada ao X
recessiva acontecem por falta de uma função de um gene. Nesse caso, a terapia
genética atua na introdução de uma cópia do gene ausente. Na herança AD, mutações
em um gene específico são responsáveis pela doença. A terapia genética visa
inativar o efeito desse gene defeituoso seguido de sua reposição após correção
da estrutura mutada. Nesse contexto, para evitar que a mutação heterogênea presente no gene da
rodopsina cause retinose pigmentar AD, a estratégia de terapia genética, que está
em estudo, envolve a supressão do gene RHO utilizando um RNA de interferência
(RNAi) e a reposição do gene modificado de forma a escapar da supressão. Essa técnica consiste na supressão dos alelos mutados. A supressão ocorre por
uma sequência de nucleotídeo complementar à sequência que sofreu mutação e que
está causando a doença. Após a supressão da mutação e dos alelos é realizada a
reposição desse gene com o códon modificado, permitindo a correta tradução da
proteína. Recentemente a equipe de Peter Humphries obteve sucesso com esta
técnica, onde realizaram pela primeira vez um experimento in vivo, podendo
mostrar a eficiência desse método. Através de injeção sub-retiniana de vetores
AAV com o sistema de expressão do RNAi em olhos de camundongos, observaram a
supressão de 88% do gene RHO. A funcionalidade do gene inserido contendo o códon
modificado ficou demonstrada pelo eletrorretinografia (ERG). DOENÇA DE STARGARDT O gene ABCA4 (8.9 kb) está localizado no braço
curto do cromossomo 1 e codifica a proteína ABCR, no segmento externo dos
fotorreceptores. Com herança AR, os fenótipos causados por mutações no ABCA4
incluem RP, doença de Stargardt, distrofia de cones e bastonetes e fundus
flavimaculatus. A proteína ABCR está envolvida no transporte ativo de
all-trans-retinal e fosfatidiletanolamina pela membrana dos discos intercalares
dos fotorreceptores, auxiliando a eliminação desses componentes. Perda ou
redução da função da proteína ABCR causa elevação de fosfatidiletanolamina no
segmento externo dos cones e no EPR, que reage com all-trans-retinal formando um
composto A2E tóxico. O aumento anormal de A2E predispõe à disfunção e/ou morte
do EPR seguido de perda dos fotorreceptores. Nomeado de StarGen, a terapia
genética utiliza um vetor lentiviral para a transferência de um gene ABCA4 normal
aos fotorreceptores. Kong et al., conseguiram eliminar o acúmulo de
lipofucsina após injeção sub-retiniana em camundongos com a técnica do StarGen,
mostrando ser um método eficiente para o tratamento de doenças causadas por
mutações no ABCA4. Allocca et al., recentemente obtiveram sucesso com a
alteração do vetor adeno-associado que carrega pequenos insertos de gene (4.7
kb). A alteração feita no capsídeo do vetor possibilitou a incorporação de
insertos maiores que 8.9 kb, permitindo a inserção do gene ABCA4. Os resultados
da pesquisa mostram significante correção dos níveis de lipofucsina (A2E), das
anormalidades no EPR e na função retiniana após injeção sub-retiniana em
camundongos. A atividade foi estável até seis meses, o período mais longo de
tratamento descrito in vivo. SÍNDROME DE USHER A síndrome de Usher é um grupo de desordens AR caracterizadas por perda
congênita neurossensorial da audição, disfunção vestibular, associada à RP. A
Usher tipo 1 (USH1) caracteriza-se por arreflexia vestibular, surdez congênita
profunda, enquanto a RP aparece na infância ou juventude. Na Usher tipo 2 (USH2)
as respostas vestibulares são normais, a surdez também é congênita, mas tende a
ser moderada e a RP se desenvolve na juventude. A Usher tipo 3 (USH3)
caracteriza-se por respostas vestibulares variadas e perda progressiva da
audição e visão na adolescência. Os sete locus para a USH1 (USH1A até G), são
localizados respectivamente nos cromossomos 14q32, 11q13.5, 11p15.1, 10q21-q22,
21q21, 10q21-q22 e 17q24-q25. Os quatro locus para a USH2 (USH2A até D) foram
mapeados nos cromossomos 1q41,3p24.2-p23, 5q14 e 9q32-q34. O gene da USH3 está
localizado no cromossomo 3q21-q25. Estes genes codificam as estruturas ciliares de conexão no
segmento intermediário dos fotorreceptores. Mutações nestes genes causam doenças
chamadas ciliopatias, dentre elas a síndrome de Usher. O gene USH1B localizado no cromossomo 11q13.5, primeiro a ser identificado, foi
denominado MYO7A (8.1 kb). Ele pertence a uma classe chamada superfamília da
miosina, molécula motora que usa energia da hidrólise do ATP para mover
filamentos de actina. Estudos in vivo de análise das células do epitélio pigmentado da retina de
camundongos indicam que a proteína miosina VIIa (produto do gene MYO7A)
transporta melanossomos e acelera a digestão de fagossomos pelas células do
EPR. A terapia genética é um modo potencial de prevenção de cegueira na síndrome de
Usher, já que esta é diagnosticada precocemente permitindo que o tratamento seja
realizado antes que haja degeneração retiniana. Entretanto, alguns dos genes afetados são muito grandes, dificultando seu
transporte pelos vetores. Neste contexto, através de injeção sub-retiniana de
vetor lentiviral, foi possível transportar o gene MYO7A até o EPR de
camundongos. Para isso, utilizaram um promotor contendo elementos do promotor
MYO7A nativo. Níveis de miosina VIIa foram obtidos nas células do EPR permitindo
a mobilização dos melanossomos e digestão dos fagossomos na Usher 1B. AMAUROSE CONGÊNITA DE LEBER A amaurose congênita de Leber é um
tipo de distrofia retiniana, com herança AR que causa cegueira infantil. As
características frequentes constam de grave perda visual (ao nascimento ou entre
os primeiros anos de vida) associada à RP, redução do campo visual (campo
tubular), nistagmo, cegueira noturna, não-detectável ou grave redução das
respostas à eletrorretinografia. Atualmente, há mutações em 11 genes identificados responsáveis pela amaurose
congênita de Leber: GUCY2D, RPE65, RDH12, AIPL1, C6ORF152, RPGRIP1, CRX, CRB1,
CEP290, IMPDH1. Nos fotorreceptores esses genes estão envolvidos na fototransdução, proteínas
estruturais dos fotorreceptores ou com fatores de transcrição. No EPR estão
associados ao metabolismo da vitamina A e ciclo visual. Estudos recentes identificaram que RPE65 (proteína presente no EPR) é a
isomerase que converte 11-cis-retinal em all-trans-retinal, sendo que, na falta
dessa proteína, não há formação de pigmento visual, ocorrendo acúmulo da
vitamina A por bloqueio do ciclo visual. Nesse contexto, um grupo de pesquisadores introduziu 9-cis-retinal, via oral, em
camundongos, e após 48 horas, observou a formação de fotopigmento e a rápida
restauração da função retiniana pela proteína RPE65. O isômero 9-cis-retinal foi
utilizado por ser mais eficiente na regeneração do pigmento visual, ter maior
estabilidade e maior resistência aos ácidos estomacais. Esse estudo mostrou que
a intervenção farmacológica pode ser uma ferramenta útil na prevenção da
cegueira nesse tipo de distrofia. Narfström et al., obtiveram sucesso ao injetar via sub-retiniana, vetores AAV
carregando o gene RPE65 em olhos de cães. Observaram que a função retiniana
melhorou em menos de quatro semanas, persistindo até nove meses nos animais
entre dois e onze meses de vida, sendo que acima de dois anos e meio o
tratamento é ineficiente já que a degeneração retiniana está em estágio mais
avançado. Pela primeira vez, reportaram o aumento nas respostas da
eletrorretinografia em ambos os olhos e não apenas no olho de estudo. Em
estudo semelhante, Acland et al., obtiveram o mesmo resultado, e puderam
acrescentar que a injeção intravítrea nessas mesmas condições não é eficiente,
pois só transfecta células ganglionares. Recentemente, foram publicados os
resultados de dois estudos em humanos. No estudo de Bainbrigde et al., dos três
pacientes submetidos à injeção sub-retiniana durante vitrectomia com vetor AAV,
apenas um teve melhora da acuidade visual. Os autores sugerem que a explicação
está no fato da patologia estar no estágio mais brando que nos outros pacientes
e a administração ser realizada no olho amblíope. Maguire et al., obtiveram
sucesso com estudo semelhante. Também utilizaram AAV com injeção sub-retiniana e
vitrectomia no olho amblíope em três pacientes. Todos tiveram melhora da
acuidade visual após seis semanas, redução do nistagmo e aumento do reflexo
pupilar à luz. Nos dois estudos não houve evidência de toxicidade, inflamação
e efeitos adversos ao tratamento. Os autores sugerem que o tratamento poderia
ser mais eficiente se realizado em crianças onde a degeneração da retina é menor
podendo melhorar a função visual. A terapia genética age na correção de um defeito no gene que causa doenças
oculares e tem se mostrado eficaz no tratamento de defeitos gênicos em modelos
animais. Estudos pré-clínicos começaram após décadas de estudos oftalmológicos e os
resultados são promissores. Apesar de muitos esforços ainda serem necessários para um efetivo resultado em
humanos, os recentes avanços nesta área, poderão impulsionar o desenvolvimento
de novas propostas para pesquisas clínicas com terapia genética para doenças
oculares hereditárias e adquiridas.
título: Terapia gênica em distrofias hereditárias de retina
[24.Jul.15]
A internet tornou-se uma ferramenta muito importante na
sensibilização da população sobre o assunto, promovendo debates e
discussões que vão desde questões de legislação e direitos das pessoas
com deficiência até o compartilhamento de experiências para tornar a
vida dessas pessoas mais fácil. Um dispositivo auxiliar pode ser tão simples como uma caneta de ponta
de feltro preto ou tão complicada como um programa de computador de
reconhecimento de voz capaz de escrever uma carta. Alguns são ópticos,
como o uso de lentes e prismas conhecidos há centenas de anos, enquanto
outros se apoiam na mais recente tecnologia. É importante ressaltar que nenhum dispositivo auxiliar pode
substituir nossa complexa visão. Portanto não há um dispositivo
universalmente compatível. É necessário testar alguns, de diversos
fabricantes e desenvolvedores e avaliar como é a adaptação com cada um
deles. Para um dispositivo auxiliar ser bem sucedido, três passos
importantes precisam ser seguidos: Dispositivos Ópticos Estes são fornecidos por um especialista após cuidadosa avaliação de
sua visão remanescente. As três técnicas que ele pode usar devem
incorporar ampliação de tamanho, de distância ou angular. Dispositivos de ampliação pode ser acoplados ao nosso corpo como os
óculos ou manuseados como as lupas. Existem no mercado uma variedade
enorme de dispositivos de ampliação que devem atender à diferentes
necessidades. O rápido avanço da aplicação e miniaturização de novas tecnologias
tem ajudado na produção de programas de computador e dispositivos para
pacientes de baixa visão. As opções são vastas e uma visita a um
fornecedor de serviços especializados é fundamental. Para ajudar a
entender o que você deve buscar aqui estão algumas descrições gerais. Conversores de voz para texto Audiolivros Acesso à telefonia ATIVIDADES DA VIDA DIÁRIA Treinamento para Atividades da Vida Diária Mobilidade Bengala Sistemas de Posicionamento Global (GPS) Cão Guia Como parte do treinamento de mobilidade, algumas organizações
fornecem treinamentos que oferecem dicas úteis sobre a formação,
orientação e técnicas de adaptação para a casa ou local de trabalho. Escola Orientação Profissional As tecnologia de acesso abriram o mundo para pessoas com baixa visão
e estereotipar a criança deve ser evitado a todo custo. Incentive a
criança a desenvolver um interesse e uma paixão por algo e explorar as
possibilidades de carreira que esta paixão proporciona. Vivemos em uma
sociedade baseada na informação e garantir que a criança tenha bons
conhecimentos de informática vai abrir este mundo para eles. Pessoas com perda visual moderada ou até mesmo severa têm carreiras
de sucesso em quase todos os campos, incluindo: Finanças, Política, Administração, Ensino, Fonoaudiologia,
Fisioterapia, programação de computadores, Psicologia, Terapia Estética,
Vendas, Palestras, Direito, Relações Públicas e Jardinagem, mas a lista
é interminável. Encontrar um modelo de sucesso e mentor para a criança, muitas vezes,
pode ser toda a motivação de que eles precisam. As doenças degenerativas da retina são mais comumente herdadas de
forma recessiva. Isto significa que não há histórico de perda de visão
na família e, consequentemente, nenhuma ideia do que o futuro reserva
para a pessoa ou pais de uma criança afetada. Os passos normais de luto
pela perda da visão é comum. Uma criança com degeneração da retina precisa de ser acompanhada
muito sabiamente. É importante não super-proteger a criança ou deixá-los
usar sua perda de visão como uma desculpa para não cumprir o seu
potencial. Não negligenciar os outros irmãos também é fundamental. O maior presente que você pode dar ao seu filho especial é uma boa
auto-imagem e uma crença de que com dedicação e perseverança, ele pode
alcançar as estrelas.
21.Out.15 |
